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“长生不老药”概念爆发,NMN版块集体涨停,是不是智商税?
时间: 2021-02-09浏览次数:
原创时光派研究院时光派编者按这几天小区里大爷大娘们讨论最多的话题就是炒股——“你买股票了吗?”上周“乘风破浪”的连日牛市让1.6亿中国股民平均每人赚了足足3.9万元,股民

  原创 时光派研究院 时光派

  编者按

  这几天小区里大爷大娘们讨论最多的话题就是炒股——“你买股票了吗?”上周“乘风破浪”的连日牛市让1.6亿中国股民平均每人赚了足足3.9万元,股民们是不是笑得嘴都快合不拢了?

  在这其中,笔者注意到NMN概念爆发,7月14日虽多个版块下跌,但却有个版块强势暴涨,金达威、雅本化学、友阿股份等相关股票连日涨停。金达威甚至连续4天涨停,市值轻松增加80亿,引发了金融界的关注,中信证券甚至专门为网红爆款“长生不老药”NMN发布了深度行业报告。

  NMN这么火,到底是什么?是不是智商税?

  长期关注我们的老读者肯定对NMN这个物质不会陌生,去年今日,我们时光派曾撰写了一系列推文介绍这种物质与它的抗衰老前景,如果你从那个时候就开始动心思,说不定既收获了比同龄人更健康的身体,又收获了可以让你逐梦长寿的财富,岂不美滋滋?我们对其作用与副作用进行了长期跟踪,公众号内搜“NMN”可以看到各个维度。简介维度如下:

  作为最专业的衰老服务团队,我们来重新帮你细数一下“长生不老药”NMN的前世今生,看一看你还有无和它携手的缘分~

  01

  NMN是什么?

  NMN全名nicotinamide mononucleotide,即烟酰胺单核苷酸,是一种自然存在的生物活性核苷酸,NMN有2种不规则存在形式,α和β;β异构体是NMN的活性形式,分子量为334.221 g/mol。

  图1-NMN的化学结构式和球棍模型

  NMN属于维生素B族衍生物范畴,其广泛参与人体多项生化反应,与免疫、代谢息息相关。

  02

  NMN的来源有哪些?

  NMN在日常食物中分布较广,蔬菜如花椰菜和大白菜,水果如鳄梨、西红柿,肉类如生牛肉都含有丰富的NMN[1]。

  NMN也可以经内源性物质合成,如下图所示:

  图2-NMN的合成与转化[2]

  PNP:嘌呤核苷磷酸化酶;NRK:烟酰胺核苷激酶;QPRT:喹啉酸磷酸核糖转移酶;NAPRT:烟酸磷酸核糖转移酶;NAMPT:烟酰胺磷酸核糖转移酶;NMNAT:烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶

  03

  NMN的作用有哪些?

  NMN是辅酶NAD+的中间体,其功能也主要通过NAD+体现。NAD+水平增加有以下益处:

  激活DNA修复途径PARPs

  PARPs全名聚ADP-核糖聚合酶,是一类蛋白质,涉及细胞DNA修复、基因组稳定性和细胞的程序性死亡。

  PARPs在常态下消耗细胞中小部分NAD+,当细胞发生急性DNA损伤时,它则成为细胞中主要的NAD+“消费者”。实验模型中,若PARP过度活化,可能导致细胞NAD+耗竭,引发进行性的ATP耗损和最终的细胞死亡。

  还有一些研究发现PARPs的高活性似乎与长寿命有关。百岁老人淋巴母细胞系的PARPs活性较普通、年轻个体(20-70岁)更强。这些现象不禁令人想到衰老理论中损伤堆积学说,该理论认为,随着年龄增长,细胞核中的DNA损伤堆积是细胞乃至机体衰老的主要原因,谁拥有更强的DNA修复能力,谁就可能拥有更长的寿命。

  合成NADP+抵御氧化损伤

  正常情况下,大约十分之一的NAD+经NAD激酶、NADP+依赖性脱氢酶等催化,转变为NADP+、NADPH,这两者的比值对于维持细胞内还原性环境有重要意义。

  我们细胞的胞浆、线粒体中,NADPH/NADP+比值较高,有助于为生物合成反应提供还原当量,同时维持谷胱甘肽(还原型)的水平,帮助细胞抵御氧化损伤。

  除此之外,NADPH/NADP+参与脂质合成,例如脂肪酸链延长以及胆固醇生成。在免疫应答的过程中,为了杀灭病原体,NADPH可变身为NADPH氧化酶的底物,促使其诱导大量ROS攻击病原体,对抗感染。

  NADH/NAD+与NADPH/NADP+的互相转化

  激活组蛋白去乙酰化酶sirtuins

  NAD+增多最重要一项健康效应为参与组蛋白去乙酰化酶sirtuins的活化。

  Sirtuins又叫沉默调节蛋白,它具有将染色质组蛋白脱乙酰化,从而沉默基因的功能。除表观修饰组蛋白以外,人们还发现了sirtuins更多的酶活性,而sirtuins发挥所有的酶催化效应,均需要NAD+作为底物,因此我们常把sirtuins看做NAD+依赖性酶。

  Sirtuins可响应细胞内NAD+水平,从而将“NAD+增多”这一信号转化、输出为若干种涉及细胞损伤修复、代谢调节的生物活动,这一特性赋予NAD+增强剂巨大的保健、治疗潜力,包括生物钟调节、神经保护、骨骼肌抗衰老、心血管保护、代谢障碍改善、肝肾功能保护等等。

  逆转血管衰老

  在老化血管内皮中增加NAD+水平将成为一种潜在疗法,有望治疗因血流减少而发生发展的疾病如缺血-再灌注损伤、伤口愈合缓慢、肝功能障碍等。

  因为SIRTs和血管衰老的关系, NMN已经在一些研究中体现出效果:

  ①NMN治疗老年小鼠(8周内每天给药300 mg/kg)可恢复颈动脉内皮依赖性扩张(内皮功能的一种测量方法),增加动脉弹性,并降低老化血管的氧化应激水平。

  ②NMN (500 mg/kg/天,水送服,持续28天)对小鼠的治疗取得显著疗效:通过促进sirt1-依赖的毛细血管密度的增加,改善了老年小鼠的血液流动和耐力。

  ③NMN通过改善老年小鼠年龄诱导的血管内皮功能障碍以及神经血管耦合(NVC)反应,显著提高老年小鼠认知,并且NMN降低老龄鼠脑微血管内皮细胞的线粒体ROS,恢复NAD+、线粒体能量。

  肝肾保护作用

  脂肪肝常发生于中老年或内脏脂肪过剩之人,正如前文所述,这些人的NAD+水平常常不足。啮齿动物的研究显示,通过抑制PARPs、CD38(NAD+消耗酶)、烟酰胺N-甲基转移酶(NNMT),或补充NAD+前体,可防治代谢紊乱或衰老所致的肥胖、酒精性脂肪肝炎和非酒精性脂肪肝炎,改善葡萄糖稳态和线粒体功能障碍。

  NAD+前体不仅能改善肝脏的健康,还能增强其再生能力,保护肝脏免受肝毒性损害。与未治疗的对照组相比,部分肝切除术后,接受过NAD+前体治疗的小鼠肝脏再生增加且更加均匀,脂肪变性持续期缩短,DNA合成增加,脂质代谢显著改善。

  还有一些研究证据从不同角度论证了NAD+对肾功能的重要性:在啮齿动物体内,通过补充NAD+激活SIRT1和SIRT3可保护高糖诱导的肾系膜细胞肥大;用NMN治疗小鼠经SIRT1保护顺铂诱导的急性肾损伤(AKI)。

  骨骼肌抗衰老

  肌肉的衰老是老年人行动、劳动力下降的主要原因之一,肌肉衰老也是人们最容易“感知”的衰老。

  与年轻小鼠相比,老年小鼠的肌肉萎缩,胰岛素信号迟钝,骨骼肌细胞的葡萄糖摄取能力下降。实验发现,用NAD+前体(如NR和NMN)治疗老年小鼠,可显著改善衰老小鼠的肌肉功能。用NMN连续7天治疗老年小鼠,其线粒体功能增强,ATP生成增多,炎症水平降低,骨骼肌对代谢的偏好糖酵解逐渐向有氧氧化转化,诸多与年龄增大有关的不利生理进程被逆转。

  肌肉干细胞是肌肉的组织细胞后备军,在肌肉需要再生时发挥关键作用。组织干细胞衰老被认为是组织乃至机体细胞衰老的重要原因之一,NAD+前体通过改善线粒体功能,能显著延缓肌肉干细胞老化,维持其数量与质量。

  除了老年个体,“胖而虚”者或许也能从NAD+前体获益,有研究显示,高脂饮食喂养的小鼠在服用NAD+前体后,骨骼肌氧化代谢、能量生成改善,肌肉耐力得到显著提高,运动能力增强。

  保护受损的心脏

  维持NAD+水平以保证SIRT3活性,对于心脏功能维持,以及心脏损伤后恢复至关重要,已有诸多啮齿类动物研究佐证:

  ①SIRT3缺失的鼠在13个月时就会出现心纤维化和心肌肥厚,随着年龄增长,病情将进一步加剧,而使用NMN可逆转这种变化。

  ②当NAMPT过表达时,或使用NMN治疗是,能够显著防止心脏缺血-再灌注所造成的心肌梗死面积(减少约44%)。

  ③NAD+前体治疗可改善缺铁所导致的小鼠心力衰竭,优化其线粒体功能。

  ④NAD+前体通过SIRT3的活化,保护甚至恢复弗里德希氏共济失调(FRDA) 心肌病小鼠模型的心脏功能到基本正常水平。

  这些证据表明,NAD+前体或许可作为改善心血管事件不良后果的潜力药物。

  04

  NAD+前体的健康益处

  随着年龄增长,人体NAD+水平呈下降趋势,因此消耗NAD+的各大途径,sirtuins、PARPs等需求在老人体内可能更强。

  此外,现代人不良生活习惯导致的、以肥胖为代表的代谢综合征,急性的神经、血管、肝肾损伤,也可能造成NAD+缺乏,sirtuins活性不足。

  因此通过各种前体补充体内NAD+水平,能够预防、缓解诸多与衰老相关或急性的病生理过程。

  男性年龄与NAD+水平呈负相关

  女性年龄与NAD+水平呈负相关

  调节生物钟,延缓生物钟衰老

  NAD+合成的关键酶NAMPT,活性受生物钟核心部件BMAL1:CLOCK调控,而以NAD+作为底物的sirtuins对BMAL1:CLOCK具有调节、修饰作用。

  由此,“NAD+浓度→Sirtuins→生物钟→NAD+合成”形成了一反馈调节环路,NAD+的浓度、sirtuins的活性均随着生物钟进行昼夜振荡;反过来,干预这二者浓度,也将对生物钟核心部件BMAL1:CLOCK产生影响。

  图-NAD+、SIRT1、NAMPT与生物钟互相调节

  2014年的一项研究发现,sirtuins蛋白家族中的SIRT1是中枢生物钟衰老(即主时钟衰老)的主要参与者。老年小鼠SCN中NAD+水平不足,进而SIRT1活性下降,容易产生代谢综合征,睡眠、运动、进食行为也变得紊乱。

  通过补充NAD+前体,增加SIRT1活性,理论上可增强机体的昼夜节律性,改善睡眠,提振精力。

  图-中枢SIRT1参与生物钟衰老

  保护中枢神经系统

  SIRT1在正常的神经元发育、形成过程中具有重要调节作用,它通过抑制mTOR促进神经突生长,经Akt-GSK3通路促进神经轴突生长,抑制ROCK激酶促进树突成形。

  随着年龄增长,SIRTs家族SIRT1~SIRT7的共同底物NAD+的浓度显著降低,在饮食中添加NAD+前体,或许对防治神经退行性疾病有益,这类动物、细胞试验不胜枚举,以下简单罗列几项:

  ·阿尔兹海默病小鼠模型的认知能力和突触可塑性可被NAD+前体NMN、NR改善。

  ·NAD+前体烟酰胺可提高帕金森病果蝇模型(PD)的体细胞存活率。

  ·几项人类研究表明:富含NAD+合成原料烟酸的膳食方式,能够降低老人帕金森病风险,或改善帕金森病人的身体机能。

  ·一种NAMPT酶潜在激活剂P7C3能够改善PD、ALS动物模型的神经功能。

  ·NAD+前体在某些实验条件下,能够预防甚至逆转听力丧失、视网膜损伤、创伤性脑损伤(TBI)和外周神经病变相关的神经元损伤、变性,体现出强大、广泛的神经元保护功能。

  改善代谢综合征

  表-NAD+前体NMN、NR改善肥胖和衰老

  2016年,Front Pharmacol的文章通过动物模型证实,NMN对雌性肥胖小鼠糖耐量、肝脂质代谢、线粒体功能有显著性改善,在某些指标甚至优于长期运动(6周)的效果:

  ①雌性肥胖小鼠运动后肌肉NAD+水平有所回升,NADH水平回落,说明运动一定程度改善了细胞氧化呼吸能力。

  ②不运动但补充NMN的肥胖小鼠也表现出肌肉NAD+水平显著增高,但同时NADH也维持较高水平,说名NMN补充不仅改善氧化呼吸,还促进NAD+和NADH之间快速相互转化。

  ③运动对肥胖雌性小鼠肝脏NAD+、NADH含量无显著改善。

  ④不运动但补充NMN对肥胖小鼠肝脏能量代谢有显著影响,NAD+和NADH水平大幅增加;且小鼠肝脏重量、肝甘油三酯也显著下降。

  逆转血管衰老

  在老化血管内皮中增加NAD+水平将成为一种潜在疗法,有望治疗因血流减少而发生发展的疾病如缺血-再灌注损伤、伤口愈合缓慢、肝功能障碍等。

  因为SIRTs和血管衰老的关系, NMN已经在一些研究中体现出效果:

  ①NMN治疗老年小鼠(8周内每天给药300 mg/kg)可恢复颈动脉内皮依赖性扩张(内皮功能的一种测量方法),增加动脉弹性,并降低老化血管的氧化应激水平。

  ②NMN (500 mg/kg/天,水送服,持续28天)对小鼠的治疗取得显著疗效:通过促进sirt1-依赖的毛细血管密度的增加,改善了老年小鼠的血液流动和耐力。

  ③NMN通过改善老年小鼠年龄诱导的血管内皮功能障碍以及神经血管耦合(NVC)反应,显著提高老年小鼠认知,并且NMN降低老龄鼠脑微血管内皮细胞的线粒体ROS,恢复NAD+、线粒体能量。

  图-内皮细胞衰老引起血管功能障碍的分子机制

  肝肾保护作用

  脂肪肝常发生于中老年或内脏脂肪过剩之人,正如前文所述,这些人的NAD+水平常常不足。啮齿动物的研究显示,通过抑制PARPs、CD38(NAD+消耗酶)、烟酰胺N-甲基转移酶(NNMT),或补充NAD+前体,可防治代谢紊乱或衰老所致的肥胖、酒精性脂肪肝炎和非酒精性脂肪肝炎,改善葡萄糖稳态和线粒体功能障碍。

  NAD+前体不仅能改善肝脏的健康,还能增强其再生能力,保护肝脏免受肝毒性损害。与未治疗的对照组相比,部分肝切除术后,接受过NAD+前体治疗的小鼠肝脏再生增加且更加均匀,脂肪变性持续期缩短,DNA合成增加,脂质代谢显著改善。

  还有一些研究证据从不同角度论证了NAD+对肾功能的重要性:在啮齿动物体内,通过补充NAD+激活SIRT1和SIRT3可保护高糖诱导的肾系膜细胞肥大;用NMN治疗小鼠经SIRT1保护顺铂诱导的急性肾损伤(AKI)。

  骨骼肌抗衰老

  肌肉的衰老是老年人行动、劳动力下降的主要原因之一,肌肉衰老也是人们最容易“感知”的衰老。

  与年轻小鼠相比,老年小鼠的肌肉萎缩,胰岛素信号迟钝,骨骼肌细胞的葡萄糖摄取能力下降。实验发现,用NAD+前体(如NR和NMN)治疗老年小鼠,可显著改善衰老小鼠的肌肉功能。用NMN连续7天治疗老年小鼠,其线粒体功能增强,ATP生成增多,炎症水平降低,骨骼肌对代谢的偏好糖酵解逐渐向有氧氧化转化,诸多与年龄增大有关的不利生理进程被逆转。

  肌肉干细胞是肌肉的组织细胞后备军,在肌肉需要再生时发挥关键作用。组织干细胞衰老被认为是组织乃至机体细胞衰老的重要原因之一,NAD+前体通过改善线粒体功能,能显著延缓肌肉干细胞老化,维持其数量与质量。

  除了老年个体,“胖而虚”者或许也能从NAD+前体获益,有研究显示,高脂饮食喂养的小鼠在服用NAD+前体后,骨骼肌氧化代谢、能量生成改善,肌肉耐力得到显著提高,运动能力增强。

  保护受损的心脏

  维持NAD+水平以保证SIRT3活性,对于心脏功能维持,以及心脏损伤后恢复至关重要,已有诸多啮齿类动物研究佐证:

  ①SIRT3缺失的鼠在13个月时就会出现心纤维化和心肌肥厚,随着年龄增长,病情将进一步加剧,而使用NMN可逆转这种变化。

  ②当NAMPT过表达时,或使用NMN治疗是,能够显著防止心脏缺血-再灌注所造成的心肌梗死面积(减少约44%)。

  ③NAD+前体治疗可改善缺铁所导致的小鼠心力衰竭,优化其线粒体功能。

  ④NAD+前体通过SIRT3的活化,保护甚至恢复弗里德希氏共济失调(FRDA) 心肌病小鼠模型的心脏功能到基本正常水平。

  这些证据表明,NAD+前体或许可作为改善心血管事件不良后果的潜力药物。

  结语

  同学界主流观点一样,我们也非常看好NMN在抗衰老领域的前景,但也仅仅局限于理论原理和动物实验的数据。究其原因,包括NMN在内的整个NAD+前体家族并未交出过一份令人满意的临床数据“答卷”,我们对NAD+前体家族基本还是“一无所知”。我们在本期推送的次条内总结了一些NAD+前体家族的人体临床试验(for free),以供大家见仁见智参考,后期会对这个表格不断进行更新。

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